Más Allá de la Clínica: IA para el Diagnóstico de Síndromes Genéticos

Ivana Frías. MD, Residente de primer año de la especialidad de Genética de la UANL (México). Miembro de AIpocrates.

Dismorfología y su importancia en la genética médica

La dismorfología es una rama de la genética clínica que estudia a los pacientes con defectos al nacimiento (1). Esto también abarca a pacientes con otras variaciones morfológicas que resultan diferentes de los considerados normales para la población general (2).

Los rasgos faciales dismórficos ocurren en más de 1500 síndromes genéticos diferentes (3). Estos síndromes son condiciones que tienen un patrón reconocible de anomalías congénitas y que comparten una etiología común, afectando a casi el 8% de la población (4).

Estas características dismórficas son distintivas para cada trastorno. Por ejemplo, las personas con Síndrome de Down suelen exhibir un perfil facial plano, puente nasal deprimido, fisuras palpebrales cortas y oblicuas hacia arriba con pliegues cutáneos en el canto interno, protrusión de la lengua, orejas pequeñas, cuello corto y ancho. En contraste, el Síndrome de Cri Du Chat se caracteriza por una cabeza pequeña, facies redondeada, ojos notablemente separados con pliegues cutáneos en el canto interno, mandíbula muy pequeña, apéndices preauriculares, orejas en posición más baja y raíz nasal poco diferenciada (5). Otro trastorno genético, el síndrome de Noonan, muestra características tales como ojos notablemente separados, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, párpado caído, puente nasal ancho y deprimido y orejas de implantación baja (3). Es importante señalar que muchos síndromes comparten rasgos similares que complican el diagnóstico, por lo que es importante saber las particularidades de cada uno para poder diferenciarlos.

La identificación de las facies dismórficas puede facilitar un diagnóstico temprano o, al menos, establecer una hipótesis sólida basada en las características físicas del paciente (4). Un diagnóstico precoz puede prevenir comorbilidades y mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes.

En la práctica clínica actual se establece que para poder abordar a estos pacientes es necesario (5):

1. Historia clínica detallada, donde se plasmen los antecedentes familiares; antecedentes prenatales, perinatales y postnatales.
2. Exploración física minuciosa, detallada e intencionada para poder diferenciar entre la variabilidad normal y un signo verdaderamente anormal. También es necesaria la evaluación de familiares de primer grado para establecer si son rasgos presentes en la familia o si se trata de un fenotipo anormal.
3. Estudios de laboratorio y gabinete, encaminados a confirmar el diagnóstico preliminar a través de las diversas técnicas moleculares, bioquímicas e incluso genómicas.También es necesaria la búsqueda intencionada de otras alteraciones no identificables en la exploración inicial, como cardiopatías, anomalías renales, defectos esqueléticos, pruebas funcionales y hormonales.

Sin embargo, este ejercicio exige una considerable experiencia y conocimientos clínicos, ya que puede haber variaciones subjetivas en la evaluación dismorfológica por parte del médico. Además, aunque las pruebas genéticas confirmatorias se utilizan cada vez más, siguen siendo costosas, inaccesibles y requieren mucho tiempo para su análisis y obtención de resultados.

Dado que esta tarea es tan compleja, el uso de sistemas informatizados puede ser una solución eficaz para asistir al médico en la toma de decisiones clínicas y así poder integrar un diagnóstico (3). 

Inteligencia Artificial en el reconocimiento de Síndromes Genéticos

La tecnología de reconocimiento facial basada en inteligencia artificial (IA) puede ser una herramienta valiosa para el apoyo diagnóstico de síndromes genéticos, ya que muchos de ellos presentan dismorfismos faciales distintivos. Esto es posible gracias a los avances recientes en las redes neuronales convolucionales profundas (DCNNs, del inglés Deep Convolutional Neural Networks) (3).

Las DCNNs pueden resolver problemas de clasificación de imágenes utilizando un modelo jerárquico, millones de parámetros y siendo entrenadas con grandes bases de datos para alcanzar un rendimiento al nivel de los humanos (3).

Con el rápido desarrollo del aprendizaje automático y la visión por computadora, ha surgido una cantidad considerable de herramientas de fenotipado de próxima generación que pueden analizar la dismorfología facial utilizando retratos bidimensionales (2D) de pacientes. Estas herramientas pueden ayudar en el diagnóstico de pacientes con dismorfismo facial al hacer coincidir su fenotipo facial con el de trastornos bien conocidos (6).

Los sistemas de reconocimiento facial más avanzados son entrenados utilizando conjuntos de datos masivos que pueden incluir desde medio millón hasta 260 millones de imágenes de miles o millones de personas. La magnitud de estos conjuntos de datos es crucial para la efectividad de estos sistemas, ya que permite a los algoritmos de aprendizaje profundo desarrollar modelos robustos y precisos (4).

Face2Gene

Una de las tecnologías más populares entre los genetistas es Face2Gene, una aplicación desarrollada por FDNA Inc., disponible para dispositivos móviles y altamente práctica. Basada en Deep-Gestalt, una tecnología avanzada de fenotipado de nueva generación, esta herramienta cuenta con una amplia base de datos en constante actualización que incluye imágenes digitales de pacientes con síndromes, utilizadas como referencia.

¿Cómo opera? Se capturan fotografías del paciente que luego son procesadas mediante un algoritmo de detección de puntos de referencia para estandarizar geométricamente su rostro y reducir la variabilidad de la postura. Las proporciones entre estos puntos se calculan y se comparan con un estándar holístico del paciente. El sistema se entrena con estas imágenes mediante un amplio conjunto de datos, con la colaboración de médicos en la identificación precisa de los pacientes (3).

¿Qué tan preciso es Face2Gene en la identificación de síndromes genéticos conocidos? Se ha evaluado en varios contextos: en el síndrome de Noonan, mostró una precisión del 28%; en el síndrome de Angelman, demostró capacidad para distinguir sutiles diferencias en los fenotipos faciales; para el síndrome de Cornelia de Lange, se reporta una precisión que oscila entre el 87% y el 94%. En el caso del síndrome de alcoholismo fetal, alcanzó una precisión del 86%, casi equiparable a la de los médicos expertos en dismorfología (3). Además, se ha encontrado que esta tecnología puede ser útil para mejorar las pruebas moleculares basadas en secuenciación de próxima generación, al predecir variantes genéticas causales utilizando datos de secuenciación (4).

¿Cuál es la limitante de Face2Gene? A pesar de que puede ayudar a discriminar entre diferentes tipos de síndromes, cada imagen facial que se carga al sistema es considerada como “anormal” de forma predeterminada, inclusive si es una persona sin patología genética, por lo que este software carece de una función de detección (7).

Limitaciones de la IA en Dismorfología

Son escasas las investigaciones que hayan evaluado la precisión de los softwares de reconocimiento facial para detectar dismorfias. La mayoría de los estudios se han concentrado en la aplicación Face2Gene, lo cual ha contribuido a su progreso y mejora continua para generar diagnósticos más exactos. No obstante, otras aplicaciones están todavía en etapas iniciales de desarrollo y su uso se ve restringido.

Además, la mayor parte de los estudios se han centrado en poblaciones étnicas específicas. Esto imposibilita la generalización de los resultados a poblaciones más diversas y variadas, ya que las características genéticas y fenotípicas pueden diferir significativamente entre diferentes grupos étnicos (4).

Otra limitación para tener en cuenta es que algunos síndromes presentan rasgos faciales sutiles, complejos o carecen de un fenotipo facial claramente definido, lo que dificulta la tarea de los sistemas de IA. Por lo tanto, es crucial mantener la supervisión y el juicio clínico en el proceso diagnóstico, garantizando decisiones informadas y considerando las particularidades individuales de cada paciente.

También se ha evidenciado que estos sistemas se ven imposibilitados para poder distinguir sujetos con un síndrome en específico de aquellos no afectados, o distinguir entre síndromes diferentes (4).

La escasez de datos es un obstáculo importante para el uso del reconocimiento facial como herramienta de diagnóstico para síndromes genéticos. La rareza de muchos de estos síndromes dificulta la recopilación de conjuntos de datos lo suficientemente grandes y completos. Además, los conjuntos de datos disponibles suelen ser de menor escala y están desequilibrados (4).

IA para el diagnóstico de síndromes genéticos: ¿Confiable o no?

Las aplicaciones de reconocimiento facial podrían agilizar el diagnóstico temprano de enfermedades genéticas, reduciendo el tiempo y los costos de las pruebas moleculares, sobre todo en áreas donde los estudios genéticos son inaccesibles y/o limitados. Estás puede ayudar a priorizar un diagnóstico para que los recursos limitados se gasten de manera inteligente, lo que resulta en ahorros de costos. En este escenario la utilización de la IA puede ser sumamente valiosa, sobre todo para médicos menos experimentados en el campo de la dismorfología, ya que resulta difícil la memorización de diferentes fenotipos faciales y el reconocimiento de aquellos síndromes de baja prevalencia.

A pesar de que estas tecnologías, con un número limitado de estudios aún, han mostrado un rendimiento prometedor, su implementación requiere un enfoque prudente debido a sus diversas limitaciones. Funcionan como herramientas valiosas para el apoyo al diagnóstico y la asistencia al clínico, particularmente al médico genetista. Sin embargo, no se deben considerar completamente confiables y, sobre todo, no deben sustituir al diagnóstico molecular cuando sea posible realizarlo.

¿Por qué es crucial contar con un diagnóstico molecular en genética? Este permite detectar de manera precisa enfermedades al identificar mutaciones, anomalías cromosómicas y otros defectos genéticos que causan enfermedades hereditarias, trastornos del desarrollo y enfermedades complejas. Además, facilita la práctica de una medicina personalizada mediante terapias dirigidas y la selección de medicamentos más efectivos. Asimismo, proporciona un adecuado asesoramiento genético, evaluando los riesgos de recurrencia de enfermedades dentro de la familia, lo cual es fundamental para tomar decisiones informadas sobre la planificación familiar y la reproducción.

Conclusión

La IA se presenta como una herramienta auxiliar valiosa para el diagnóstico de síndromes genéticos, con el potencial de agilizar el proceso, reducir costos y mejorar la precisión en algunos casos. Sin embargo, es crucial reconocer sus limitaciones y utilizarla en conjunto con el diagnóstico molecular, la evaluación clínica experta y el asesoramiento genético para brindar una atención médica integral y precisa a los pacientes (imagen 1).

Imagen 1

La investigación continua es fundamental para evaluar la precisión de la IA en el diagnóstico de una mayor variedad de síndromes genéticos y en distintas poblaciones étnicas. Además, es necesario desarrollar algoritmos más robustos y menos sesgados, capaces de gestionar la variabilidad fenotípica y la falta de datos. Estas tecnologías deben integrarse con el diagnóstico clínico tradicional, en lugar de reemplazarlo, para aprovechar sus fortalezas y compensar sus limitaciones, siendo crucial capacitar a los profesionales de la salud en el uso adecuado de la IA en el diagnóstico genético, garantizando una interpretación responsable de los resultados.

Referencias Bibliográficas

1. González-Meneses, A. (2008). Dismorfología clínica genética I: Enfoque diagnóstico del paciente dismórfico. Anales de Pediatría Continuada, 6(3), 140–146. https://doi.org/10.1016/S1696-2818(08)74868-6

2. Lacassie, Y. (2015). Evaluación diagnóstica del paciente dismórfico. Revista Médica Clínica Las Condes, 26(4), 452–457. https://doi.org/10.1016/j.rmclc.2015.06.021

3. Mahwish, N., Saherawala, B., & Jhancy, M. (2022). Clinical Decision Making in Dysmorphology-Emerging Role of Artificial Intelligence. Journal of Biomedical Engineering and Medical Imaging, 9, 366–374. https://doi.org/10.14738/jbemi.95.13309

4. Gurovich, Y., Hanani, Y., Bar, O., Fleischer, N., Gelbman, D., Basel-Salmon, L., Krawitz, P., Kamphausen, S. B., Zenker, M., Bird, L. M., & Gripp, K. W. (2018). DeepGestalt—Identifying Rare Genetic Syndromes Using Deep Learning (arXiv:1801.07637). arXiv. https://doi.org/10.48550/arXiv.1801.07637

5. Castillo Ruiz, V. del, Uranga Hernández, R. D., & Zafra de la Rosa, G. F. (2019). Genética clínica (2a. Ed.). Editorial El Manual Moderno. https://public.ebookcentral.proquest.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=5635074

6. Hsieh, T. C., Bar-Haim, A., Moosa, S., Ehmke, N., Gripp, K. W., Pantel, J. T., Danyel, M., Mensah, M. A., Horn, D., Rosnev, S., Fleischer, N., Bonini, G., Hustinx, A., Schmid, A., Knaus, A., Javanmardi, B., Klinkhammer, H., Lesmann, H., Sivalingam, S., Kamphans, T., … Krawitz, P. M. (2022). GestaltMatcher facilitates rare disease matching using facial phenotype descriptors. Nature genetics, 54(3), 349–357. https://doi.org/10.1038/s41588-021-01010-x

7. Hong, D., Zheng, Y. Y., Xin, Y., Sun, L., Yang, H., Lin, M. Y., Liu, C., Li, B. N., Zhang, Z. W., Zhuang, J., Qian, M. Y., & Wang, S. S. (2021). Genetic syndromes screening by facial recognition technology: VGG-16 screening model construction and evaluation. Orphanet journal of rare diseases, 16(1), 344. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01979-y